Боксер Буч Кулиџ (Брус Вилис) је одлучио да прекине исплате у договору који је направио са ђаволом. Хани Бани (Аманда Пламер) и Пампкин (Тим Рот) су љубавници и ситни лопови који одлучују да им је потребна промена места боравка. У међувремену, два професионална криминалца, Винсент Вега (Џон Траволта) и Џулс (Семјуел Л. Џексон), крећу у редован дневни обилазак и убијање превараната који касне са исплатама њиховом газди. И док је један замољен да чува опасно привлачну супругу њиховог газде, други изненада схвата да мора да остави живот криминалца.

Један полицијски поручник наизглед живи животом обичног полицајца који ради на одељењуу за убиства. Ипак, малобројни знају да њим владају његови властити пороци. Створио је огроман дуг кладећи се на бејзбол и кладионичари постају све нестрпљивији. Одлучује искористити свој статус како би брзо дошао до новца и увлачи се у свет из којег ће тешко изаћи.

"Двадесет један грам" истражује емотивно и физичко преживљавање троје људи током неколико месеци. Професор Пол Риверс (Шон Пен) и његова жена Мери (Шарлот Гејнсбург) су на самој граници живота и смрти. Он је неизлечиво болестан и чека трансплантацију срца, а она се нада да ће остати у другом стању са њим путем вештачке оплодње. Кристина Пек (Наоми Вотс) је шватила грешке из прошлости и сада је узорна супруга Мајклу и брижна мајка њиховим ћеркама. Много ниже на социјалној лествици живи бивши робијаш Џек (Бенисио дел Торо) са женом и децом, којима покушава да обезбеди пристојан живот. Након бурне прошлости, он се окреће религији. Трагична саобраћајна несрећа неочекивано повезује животе и судбине ових парова. Пол ће имати сусрет са смрћу, Кристина ће покушати да се суочи са будућношћу, а Џекова вера ће бити пољуљана. Ако било ко од њих достигне духовни баланс, то може коштати остале. Ипак, у њима ће опстати жеља за животом и урођена потреба да пруже подршку једни другима.

Филм се темељи се на истоименом роману Елмора Ленарда и приказује необичан однос професионалног криминалца Џека Фолија (чији лик тумачи Џорџ Клуни) и савезне шерифице Керен Сиско (чији лик тумачи Џенифер Лопез). Радња приказује Фолијев бег из затвора и напоре Сиско да га ухвати, при чему није јасно да ли то чини због жеље да га смести натраг у затвор или због тога што према њему осећа привлачност.